Resumen: Investigadores realizaron un descubrimiento significativo para comprender los mecanismos detrás de la acumulación de proteínas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Al estudiar moscas de la fruta, el equipo encontró que una reducción en las mitocondrias dentro de los axones neuronales conduce directamente a esta acumulación perjudicial de proteínas.
Identificaron un aumento en la proteína eIF2β como un factor crítico; reducir sus niveles restauró el reciclaje de proteínas y mejoró la función neuronal. Este avance sugiere un nuevo objetivo para terapias dirigidas a tratar condiciones como el Alzheimer y ELA, potencialmente mejorando los resultados para los pacientes.
Datos clave:
Fuente: Universidad Metropolitana de Tokio
Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio han identificado cómo las proteínas se acumulan anormalmente en las neuronas, una característica de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Utilizaron moscas de la fruta para demostrar que la disminución de mitocondrias en los axones puede conducir directamente a la acumulación de proteínas.
Al mismo tiempo, se encontraron cantidades significativamente altas de una proteína llamada eIF2β. Restaurar los niveles a la normalidad llevó a una recuperación en el reciclaje de proteínas. Tales hallazgos prometen nuevos tratamientos para enfermedades neurodegenerativas.
Se sabe que los niveles de mitocondrias en los axones pueden disminuir con la edad y durante el progreso de enfermedades neurodegenerativas. Crédito: Neuroscience News.
Cada célula de nuestro cuerpo es como una fábrica ocupada, donde las proteínas se producen y descomponen constantemente. Cualquier cambio o falla en cualquiera de las fases de producción o reciclaje puede llevar a enfermedades graves. Por ejemplo, se sabe que enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) se acompañan de una acumulación anormal de proteínas en las neuronas. Sin embargo, el desencadenante detrás de esta acumulación sigue siendo desconocido.
Un equipo liderado por la profesora asociada Kanae Ando de la Universidad Metropolitana de Tokio ha estado tratando de determinar las causas de la acumulación anormal de proteínas mediante el estudio de las moscas de la fruta Drosophila, un organismo modelo comúnmente estudiado que tiene muchas similitudes clave con la fisiología humana.
Se enfocaron en la presencia de mitocondrias en los axones, los largos apéndices parecidos a tentáculos que se extienden desde las neuronas y forman las conexiones necesarias que permiten la transmisión de señales dentro de nuestro cerebro. Se sabe que los niveles de mitocondrias en los axones pueden disminuir con la edad y durante el progreso de enfermedades neurodegenerativas.
Ahora, el equipo ha descubierto que la disminución de mitocondrias en los axones tiene una relación directa con la acumulación de proteínas. Utilizaron modificaciones genéticas para suprimir la producción de milton, una proteína clave en el transporte de mitocondrias a lo largo de los axones.
Se encontró que esto llevó a niveles anormales de acumulación de proteínas en las neuronas de la mosca de la fruta, como resultado de la descomposición de la autofagia, el reciclaje de proteínas en las células. A través del análisis proteómico, pudieron identificar una importante regulación al alza en eIF2β, una subunidad clave del complejo de proteínas eIF2 responsable de la iniciación de la producción de proteínas (o traducción).
También se descubrió que la subunidad eIF2α estaba modificada químicamente. Ambos problemas obstaculizan la acción saludable de eIF2.
Es importante destacar que, al suprimir artificialmente los niveles de eIF2β, el equipo descubrió que podían restaurar la autofagia perdida y recuperar parte de la función neuronal que se vio afectada debido a la pérdida de mitocondrias axonales. Esto no solo muestra que la disminución de mitocondrias en los axones puede causar acumulación anormal de proteínas, sino que esto ocurre a través de la regulación al alza de eIF2β.
A medida que las poblaciones envejecen y la prevalencia de condiciones neurodegenerativas continúa aumentando, los hallazgos del equipo representan un paso vital en el desarrollo de terapias para combatir estas enfermedades graves.
Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por una Beca de Investigación Científica Sasakawa (2021-4087), la Fundación Científica Takeda, una Beca de la Fundación Hoansha, un premio de investigación de la Fundación Japonesa para el Envejecimiento y la Salud, y la Fundación Novartis (Japón) para la Promoción de la Ciencia, una Subvención para la Investigación Científica sobre Investigación Desafiante (Exploratoria) [Número de Subvención JSPS KAKENHI 19K21593], NIG-JOINT (Instituto Nacional de Genética, 71A2018, 25A2019), y el Fondo de Investigación Estratégica de TMU para el Compromiso Social.
El envejecimiento neuronal y las enfermedades neurodegenerativas se acompañan de un colapso de la proteostasis, mientras que no se identifican los factores celulares que lo desencadenan.
El transporte mitocondrial deteriorado en el axón es otra característica del envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Utilizando Drosophila, descubrimos que la depleción genética de las mitocondrias axonales causa disfunción en la traducción y la degradación de proteínas.
Los axones con depleción mitocondrial mostraron acumulación anormal de proteínas y defectos autofágicos. La reducción de los niveles de ATP neuronal al bloquear la glucólisis no redujo la autofagia, lo que sugiere que los defectos autofágicos están asociados con la distribución mitocondrial.
Encontramos que eIF2β se reguló al alza por la depleción de mitocondrias axonales mediante análisis del proteoma. La fosforilación de eIF2α, otra subunidad de eIF2, disminuyó y la traducción global se suprimió.
La sobreexpresión neuronal de eIF2β fenocopió los defectos autofágicos y las disfunciones neuronales, y la reducción de la expresión de eIF2β rescató esas alteraciones causadas por la depleción de mitocondrias axonales.
Estos resultados indican que el eje mitocondria-eIF2β mantiene la proteostasis en el axón, cuya interrupción puede subyacer en el inicio y progresión de las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.