Una revolución sin precedentes se está gestando en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Ahí donde la medicina siempre ha ido a rebufo, sin armas para tratar dolencias que se detectaban demasiado tarde, cuando el daño cerebral era ya profundo e incurable, la ciencia ha enfilado un camino que está empezando a cambiar las tornas. La avanzadilla es en alzhéimer, pero otros cuadros neurológicos van detrás. Por primera vez, una generación de innovadores tratamientos empiezan a iluminar el camino para frenar la progresión de esta demencia y se están descubriendo huellas en el cerebro que sirven de biomarcadores para detectar esta y otras enfermedades degenerativas en fases cada vez más tempranas. El salto científico en el diagnóstico precoz es tan prometedor, que la posibilidad de predecir la enfermedad mucho antes de dar síntomas o implantar, incluso, cribados poblacionales, ha dejado de ser una quimera: está muy lejos todavía, pero no es imposible.
“Estamos en un momento de cambio de paradigma en el alzhéimer. Están aconteciendo varias revoluciones a la vez: la revolución digital; los nuevos tratamientos, que tienen una eficacia modesta, pero robusta y cambian el nihilismo que había en este campo; y los marcadores plasmáticos [en sangre] de la enfermedad, pues hace apenas siete años había editoriales que decían que no íbamos a conseguir predecir el alzhéimer, y ahora es justo lo contrario. Todas estas cosas cambiarán el campo”, resume Juan Fortea, neurólogo del Hospital Sant Pau de Barcelona. El alzhéimer es la más común de las demencias y la enfermedad neurodegenerativa más frecuente: en España, alrededor de 800.000 personas viven con esta dolencia.
Donde la ciencia ha dado un salto de gigante es en el conocimiento de los biomarcadores, que son esas señales moleculares que ayudan a identificar la presencia de la enfermedad. Así, en afecciones como el alzhéimer, que durante décadas se diagnosticaban, sobre todo, a partir de criterios clínicos, como el análisis de síntomas característicos (la pérdida de memoria, por ejemplo), ahora disponen también de test que localizan huellas biológicas de la enfermedad y afinan la detección.
En el cerebro de personas con alzhéimer, por ejemplo, se acumulan dos proteínas —beta amiloide y tau— que intoxican las neuronas hasta matarlas. En contextos diagnósticos, estas moléculas ya sirven de marcadores bioquímicos que los neurólogos pueden medir en el líquido cefalorraquídeo para identificar la presencia de la enfermedad, explica Pascual Sánchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología y director de la Fundación CIEN: “En los pacientes con alzhéimer, tau está elevada y el amiloide está disminuida porque se secuestra en el cerebro y hay menos en líquido cefalorraquídeo”. El médico señala, además, que también disponen en medicina nuclear de trazadores radiactivos —sustancias o moléculas que permiten a los médicos visualizar procesos fisiológicos— que “marcan esas proteínas y con una prueba PET, se detectan en el cerebro”.
Por ahora, los rastros de tau y amiloide siguen siendo los mejores marcadores biológicos del alzhéimer y ya se está desarrollando su detección en sangre, de forma que con una simple extracción, como la que se hace en una analítica convencional, se puedan identificar estas señales bioquímicas de la enfermedad. “Lo que sabemos es que las proteínas se acumulan mucho tiempo antes de que salgan los síntomas. Si hacemos estos test, empiezan a alterarse décadas antes. Lo sabemos porque cuando hemos analizado a pacientes con alzhéimer genético [apenas es el 1% de todos los casos], en portadores asintomáticos de la mutación, se empiezan a alterar estos test décadas antes”, señala el presidente de la Fundación CIEN.
Una cosa es diagnosticar y otra pronosticar. Una prueba tiene un contexto de aplicación y no es igual hacerlo en una persona sana que en otra con síntomas”Juan Fortea, neurólogo del Hospital de Sant Pau
Pero, ¿significa esto que cualquier persona sin ningún tipo de síntoma podría someterse a estos test para predecir si va a desarrollar alzhéimer a largo plazo? Contesta Sánchez: “Con esto se podría hacer un cribado del alzhéimer, pero no tiene sentido porque no tenemos una herramienta para cambiar el curso de la enfermedad. Y cuando no puedes hacer algo, no está recomendado. A día de hoy, no se recomienda a nadie asintomático. El único supuesto en el que estaría justificado es cuando hay sospecha de una mutación en familiares”.
En esta línea, Fortea profundiza en la complejidad de la predicción con las herramientas actuales: “Una cosa es diagnosticar y otra pronosticar. Una prueba tiene un contexto de aplicación y no es igual hacerlo en una persona sana que en otra con síntomas”. Y pone un ejemplo con dos potenciales casos: “Si me llega un paciente con un deterioro cognitivo ligero, le hago un test de memoria y veo que hay unas carencias, yo ya sé que esa persona tiene un 50% o 60% de posibilidad de tener un alzhéimer subyacente. Y si en ese contexto, aplico una prueba de biomarcadores y se demuestra que tiene [acumulación de estas proteínas], hay una asociación de estos biomarcadores con la enfermedad. Todo esto es un diagnóstico clínico-biológico”. “Ahora bien”, prosigue, “si llega una persona de 60 años, que no da ningún síntoma en el test de memoria y al hacerle el test de biomarcadores, veo biología del alzhéimer, no sé si lo va a desarrollar o no, ni cuándo. La enfermedad es lentísima, más de 20 años desde que se acumula la proteína hasta que se desarrollan síntomas. Esta persona se puede morir con la biología del alzhéimer, pero sin que la enfermedad se desarrolle”, ejemplifica. Y hace otra analogía: “No todo el mundo con colesterol alto va a sufrir un infarto de miocardio”.
Lo de ser capaces de predecir el alzhéimer a largo plazo “va a tardar”, asegura Fortea.”Las pruebas no son lo suficientemente sensibles y específicas en un contexto preclínico [sin síntomas]. Ahí funcionan mucho peor. Y todavía nadie recomienda hacer un cribado poblacional porque tampoco sabemos qué decirles: uno de cada tres mayores de 65 años tiene amiloide en el cerebro, pero si no sé qué decirles y no lo puedo prevenir, ¿para qué voy a hacer esos test?”, plantea.
Con todo, los expertos consultados señalan que “este es el camino”: avanzar hacia la detección cada vez más temprana. Sobre todo, tras la aparición de la primera generación de fármacos que, aunque con resultados limitados, logra eliminar amiloide del cerebro y frenar ligeramente el curso de la enfermedad. “Cuando se acumula neurodegeneración, aunque no haya síntomas clínicos, ya hay que intervenir. La demencia es solo la última fase de la enfermedad. Los mismos biomarcadores nos pueden llevar a una detección precoz: con una simple analítica, podemos detectar la enfermedad de forma temprana y hacer políticas preventivas. La aparición de nuevos tratamientos, combinado con biomarcadores que funcionan, permiten abrir una ventana terapéutica con fármacos o cambios en el estilo de vida”, conviene Arcardi Navarro, director de la Fundación Pasqual Maragall y el Barcelonaβeta Brain Research Center.
La búsqueda de herramientas para un escenerio preventivo ya está en marcha. Hay estudios que están ensayando el lecanemab, uno de los nuevos fármacos contra el alzhéimer, en personas asintomáticas con biomarcadores altos, cuenta Navarro: “Si funciona, puede ser un fármaco útil para frenar o retrasar la aparición de síntomas clínicos. Y quizás cobre sentido dárselo a un grupo de personas de riesgo”, plantea.
Sánchez agrega, no obstante, que tampoco este flanco es tan sencillo, pues el alzhéimer es una enfermedad muy compleja y suelen ir acompañada de otras patologías que se retroalimentan con esta dolencia neurodegenerativa: “Si tuviéramos que hacer un cribado y hubiera un tratamiento, lo más robusto es ir a buscar el amiloide y el tau. Pero probablemente no sería suficiente porque esta enfermedad es compleja y aunque esta proteína la podemos medir, hay otras que no. En alzhéimer necesitamos mucha artillería y solo con [abordar] el amiloide no será suficiente. Tenemos que profundizar en la enfermedad”.
Hay que avanzar en todos los frentes de forma simultánea, no dejar ninguno atrás, insiste Sánchez: “Hay que desarrollar nuevos biomarcadores para otras proteínas y diagnosticar de forma precisa. Tenemos que estar preparados para cuando podamos cambiar completamente el curso de la enfermedad”. En esto coincide Navarro: “Hay que mejorar los sistemas de detección precoz y determinar cosas que hoy no se saben. Por ejemplo: afinar tipos de biomarcadores, las edades y la regularidad, cada cuánto tiempo se medirían”, propone.
La presencia de amiloide y tau son las señales biológicas más robustas, pero no las únicas. Una investigación británica publicada en Nature Mental Health, por ejemplo, ha ahondado en el estudio de nuevos biomarcadores en alzhéimer y, tras analizar el cerebro de un centenar de personas a través de una resonancia magnética, encontró alteraciones en la conectividad de un área del cerebro relacionada con la memoria. Estas señales ayudaba a predecir, hasta con nueve años de antelación, qué participantes iban a desarrollar una demencia. “Esto es una prueba de concepto de que podemos detectar cosas antes de que aparezcan”, apunta Fortea. Pero matiza que esto es solo un primer paso y apela a la cautela: “Me cuesta pensar que diagnosticaremos con una resonancia magnética funcional o con proteómica. El valor de este tipo de estudios es empujar el campo hacia la capacidad diagnóstica”.
Tenemos que estar preparados para cuando podamos cambiar completamente el curso de la enfermedad”Pascual Sánchez, portavoz de la Sociedad Española de Neurología
A propósito de este estudio, Sebastian Walsh, investigador de salud pública de la Universidad de Cambridge, tildó estos resultados de “potencialmente interesantes”, pero subrayó varias advertencias, como que la muestra era “pequeña” y el tiempo promedio entre el escáner cerebral y el diagnóstico fue de solo 3,7 años, por lo que “no es sorprendente que los nuevos casos de demencia en realidad tuvieran deterioro cognitivo en el momento de las exploraciones”. “Antes de que podamos estar realmente seguros de que esta tecnología puede predecir la aparición de la demencia (en lugar de ser simplemente un indicador temprano de su presencia), será realmente importante ver estos hallazgos demostrados en muestras más grandes”, apuntó en declaraciones al portal científico Science Media Center.
Alzhéimer es la enfermedad donde más avanzada está la investigación en diagnóstico precoz y predicción, pero otras enfermedades neurodegenerativas van siguiendo su estela. Un estudio publicado en Nature Communicationsha abierto la puerta también a predecir, a través de un análisis de sangre, el desarrollo de los síntomas de párkinson con siete años de antelación en personas que ya muestran algún cuadro inicial asociado a la enfermedad. Tras analizar las proteínas en plasma de un centenar de participantes —entre ellos, personas con párkinson, individuos con trastorno de la conducta del sueño REM, que es una fase temprana de la enfermedad, y controles sanos —, los investigadores identificaron un puñado de proteínas alteradas asociadas a la dolencia neurodegenerativa y, a través de un modelo de aprendizaje profundo, predijeron, con un 79% de precisión y siete años de antelación, aquellas personas con síntomas premotores que terminarían desarrollando los cuadros motores (lentitud de movimientos, dificultad para caminar y rigidez muscular.).
Sánchez celebra la investigación, pero puntualiza que, en este caso, no se parte de cero. “Se trata de diagnosticar la enfermedad en fase premotora, pero ya hay un diagnóstico clínico [el trastorno de la conducta del sueño REM]”, apunta. Los autores, por su parte, defienden su hallazgo: “Necesitamos biomarcadores objetivos para las etapas tempranas/premotoras de la enfermedad para poder intervenir y ralentizar el proceso neurodegenerativo subyacente. Este análisis de sangre específico indica eventos moleculares en etapas tempranas y podría ayudar a identificar a los participantes en riesgo para ensayos clínicos destinados a retardar o prevenir la enfermedad de Parkinson motora”, explican en el artículo.
En párkinson, como en la demencia de cuerpos de Lewy, se produce una acumulación de la misma proteína, la alfa-sinucleína. Son dolencias que funcionan como vasos comunicantes: en algunos pacientes, esos depósitos anormales de alfa-sinucleína (cuerpos de Lewy) provocan un debut de la enfermedad con síntomas motores (párkinson) que, con el tiempo, pueden acabar con una demencia; en otros casos, el inicio de la enfermedad es un cuadro cognitivo, con pérdidas de memoria y alucinaciones (demencia por cuerpos de Lewy), y luego el paciente termina desarrollando también ese lentitud de movimiento y dificultades para caminar. Sánchez señala que hay líneas de investigación para intentar detectar los cuerpos de Lewy, pero todavía no hay manera de identificar precozmente estos depósitos de forma general. “Hay en investigación una herramienta, la RT-QuIC, que se usa para detectar proteínas priónicas [como la devastadora enfermedad de Creutzfeldt-Jakob], y ahora se está probando para medir alfa-sinucleína, pero es una técnica muy experimental”. Para estas enfermedades, apunta, no hay todavía diagnóstico molecular disponible.
La investigación avanza a varias velocidades. “Empezamos a ser capaces de detectar las proteínas que se acumulan en el cerebro y causan las principales enfermedades neurodegenerativas, aunque en alzhéimer llevamos ventaja. Pero empezamos a vislumbrar la posibilidad de detectarlos a años de distancia”, reflexiona Fortea. El neurólogo del Sant Pau ha participado, precisamente, en una investigación internacional que ha identificado en sangre nuevos biomarcadores (como la proteína TDP-43, que se acumula en otras enfermedades neurodegenerativas) para detectar esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal: “Es la primera vez que podemos diagnosticar TDP-43 en ELA y demencia frontotemporal. El estudio es complejo, pero rompe el hielo. Esto lo hacíamos en alzhéimer a finales de los noventa”, contextualiza.
Cuando el político catalán Pasqual Maragall anunció, en 2007, que tenía alzhéimer, acompañó su discurso con una declaración de intenciones muy contundente: “En ningún sitio está escrito que esta enfermedad sea invencible”, proclamó. Queda mucho camino por delante para lograr ese ambicioso objetivo, pero esta vez, Navarro, director general de la fundación que impulsó entonces el propio Maragall, sonríe prudente al futuro: “Estamos en un momento de optimismo cauteloso”.