Un equipo de investigación dirigido por el joven investigador de la BBRF de 2018, Canan Dağdeviren, Ph.D., del Instituto de Tecnología de Massachusetts, informa en Nature Communications que ha diseñado, desarrollado y probado con éxito un pequeño dispositivo de neuroestimulación implantable que utiliza ultrasonido para modificar la actividad de las neuronas profundas en el cerebro.
Aunque sigue siendo en gran medida un dispositivo experimental, su estimulador neuronal, llamado ImPULS, en opinión del equipo promete convertirse en “una potente herramienta neuromoduladora” para aplicaciones terapéuticas en personas con enfermedades que van desde la depresión mayor hasta el Alzheimer. También puede resultar útil en la investigación básica sobre el cerebro.
ImPULS significa “estimulador de ultrasonido piezoeléctrico implantable”. El ultrasonido consiste en ondas sonoras que vibran a más de 20.000 ciclos por segundo (20 kHz), una frecuencia que está muy cerca del límite superior de detección humana. Muchos animales pueden oír en longitudes de onda de ultrasonido, desde perros y gatos en el extremo inferior hasta delfines en el extremo superior. Las ondas ultrasónicas con frecuencias mucho más altas se utilizan para una amplia gama de aplicaciones médicas, siendo quizás la más familiar la visualización del feto humano durante el embarazo.
ImPULS no es el primer dispositivo que utiliza ultrasonido para estimular el cerebro y alterar la actividad de las neuronas. El ultrasonido también se ha utilizado, hasta ahora de forma limitada, para estimular el cerebro de forma no invasiva. En los tratamientos con ultrasonido enfocado transcraneal (tFUS) para la depresión, el Alzheimer y la epilepsia, se transmiten ondas ultrasónicas de baja intensidad a través del cráneo. A diferencia de la forma más común de neuroestimulación no invasiva, la estimulación magnética transcraneal (EMT), que utiliza magnetismo en lugar de ondas sonoras para alterar la actividad neuronal, tFUS tiene la ventaja de poder llegar mucho más profundamente al cerebro. Se cree que el ultrasonido ejerce sus efectos afectando los pequeños poros llamados canales iónicos que regulan la actividad eléctrica de las neuronas. Los haces tFUS pueden enfocarse con precisión (en la escala de milímetros) y penetrar varios centímetros en regiones muy “debajo” de la corteza cerebral, que se encuentra inmediatamente debajo del cráneo. Las estructuras en las regiones subcorticales más profundas incluyen aquellas como el hipocampo y la amígdala que desempeñan un papel central en el estado de ánimo, la memoria y el aprendizaje.
Sin embargo, como señala el equipo de investigación dirigido por el MIT, “el ultrasonido, cuando se transmite desde fuera del cráneo humano, se enfrenta a una importante dispersión y reflexión”. Esto puede provocar la estimulación de áreas del cerebro más allá del objetivo terapéutico y, en algunos casos, puede causar daño al cerebro. Estos impactos no deseados “fuera del objetivo” se encuentran entre las principales motivaciones del trabajo del equipo del MIT. La beca para Jóvenes Investigadores de 2018 de la Dra. Dagdeviren respaldó su trabajo en el desarrollo de una nueva interfaz implantable que podría apuntar con precisión a áreas del cerebro que se sabe que están involucradas en la enfermedad de Parkinson. El proyecto actual está relacionado con ese esfuerzo, en el sentido de que también busca desarrollar y probar un dispositivo que pueda implantarse quirúrgicamente en el cerebro para administrar ultrasonido con una especificidad y precisión que supere lo que es posible en tFUS y otras aplicaciones de ultrasonido no invasivas. .
La tecnología implantable para administrar neuroestimulación tampoco es una idea nueva. Helen S. Mayberg, M.D., miembro del Consejo Científico de la BBRF, ganadora del premio y becaria en tres ocasiones, fue pionera en la DBS, o estimulación cerebral profunda, en la década de 1990, para tratar la depresión refractaria. La DBS implica la implantación quirúrgica de electrodos y un dispositivo para suministrar energía a los pulsos estimuladores. Estos han tenido resultados dramáticos y duraderos en un número limitado de pacientes. La optogenética, una tecnología iniciada por Karl Deisseroth, M.D., Ph.D., miembro del Consejo Científico y beneficiario de la BBRF, utiliza rayos de luz láser de colores administrados a través de sondas muy delgadas implantadas en el cerebro para alterar la actividad de neuronas específicas, pero no se ha aplicado. en humanos en parte debido a su dependencia de la manipulación genética de las células nerviosas, que aún no es factible en las personas.
“Por lo tanto, se necesita una plataforma miniaturizada y no genética para la estimulación localizada para llenar el vacío que necesitan las interfaces neuronales de próxima generación para alcanzar altos estándares de seguridad y longevidad”, afirma el equipo del MIT. Se han propuesto algunos primeros intentos de fabricar dispositivos de ultrasonido que se ajusten a esta descripción, pero es posible que no sean adecuados para su implantación en lo profundo del cerebro “debido a sus factores de forma rígidos, composición del material o requisitos de alta potencia”, dicen los investigadores.
ImPULS, el dispositivo de ultrasonido piezoeléctrico implantable que desarrollaron, es innovador en varios aspectos. No tiene elementos electroquímicos activos. Está altamente miniaturizado, diseñado a escala micrométrica (1000 micrones = 1 milímetro), es biocompatible y utiliza muy poca energía. La piezoelectricidad es la carga eléctrica que se acumula en ciertos materiales sólidos, como cristales, ciertas cerámicas y materia biológica, en respuesta a la tensión mecánica aplicada. Para emitir ultrasonido, ImPULS utiliza un material cerámico piezoeléctrico micromecanizado para tener solo 30 micrones de espesor, con un elemento activo de 100 micrones de diámetro. Está diseñado para implantarse en regiones profundas del cerebro, donde su emisión de energía ultrasónica altera el comportamiento de las neuronas adyacentes. En las pruebas, el dispositivo resistió una degradación eléctrica y mecánica significativa durante un período de días y no elevó la temperatura del tejido cerebral durante la generación de ultrasonido más allá de los niveles seguros.
Para las pruebas iniciales descritas en su artículo, el dispositivo ImPULS se conectó a una placa de circuito impreso externa mediante un cable especial. La sonda extremadamente delgada, cuya punta implantada de 100 micras de ancho suministra energía ultrasónica, se utilizó en el laboratorio para excitar neuronas en una porción conservada de tejido del hipocampo de ratón. Luego, ImPULS, implantado profundamente en el cerebro de un ratón anestesiado, se utilizó en el entorno vivo para incitar a las neuronas a expresar un gen específico llamado c-Fos. Quizás lo más intrigante es que ImPULS se utilizó en ratones vivos para estimular las neuronas que liberan dopamina en una parte del cerebro llamada sustancia negra pars compacta. La aplicación cuidadosa de ultrasonido permitió al equipo modular la liberación de dopamina durante un período de tiempo específico. En la enfermedad de Parkinson, una gran cantidad de neuronas de dopamina en esta región en la parte posterior del cerebro mueren o dejan de funcionar.
El equipo dice que el proceso de fabricación les permite escalar los dispositivos ImPULS para apuntar a áreas más grandes del cerebro, si así lo desean. En estudios futuros, buscarán lograr un control más preciso de la estimulación neuronal y evaluar efectos potencialmente distintos, como la excitación frente a la inhibición, en una variedad de tipos de células, circuitos neuronales y regiones del cerebro. El equipo también espera producir versiones del dispositivo que puedan emitir ultrasonidos con mayor energía. También estudiarán la durabilidad del dispositivo, con la esperanza de demostrar que puede sobrevivir a una implantación de un mes. Aún otras investigaciones intentarán adaptar la tecnología para proyectos de investigación básica específicos que busquen comprender mejor la función cerebral.
“Creemos que este dispositivo de estimulación por ultrasonido implantado puede convertirse en una herramienta versátil tanto para la investigación de neurociencia de sistemas básicos como para posibles aplicaciones terapéuticas”, dijeron los investigadores.
Steve Ramirez, Ph.D., joven investigador de la BBRF de 2016, fue miembro del equipo.